HEMOPOIESIS
Posted on 5/05/2010 07:58:00 PM
Unsur darah yang berbentuk umurnya pendek dan terus menerus dirusak. Jumlah unsur yang berbentuk di dalam darah dipertahankan pada suatu jumlah yang tetap dengan pembentukan sel-sel baru. Proses pembentukan darah disebut Hemopoiesis (atau hematopoiesis), dan ini terjadi di dalam jaringan hemopoietik. Unsur darah yang berbentuk dapat dibagi dalam dua golongan menurut tempat berkembang dan berdiferensiasi pada orang dewasa. Limfosit dan monosit terutama berkembang di dalam jaringan limfoid dan disebut unsur-unsur limfoid. Eritrosit dan granulosit dalam keadaan normal dihasilkan di dalam sumsum tulang (jaringan mieloid) dan disebut sebagai unsur-unsur mieloid. Namun pemisahan tersebut tidak mutlak. Sekarang terdapat bukti nyata, terutama dengan teknik radioautografi dan penanda kromosom, bahwa monosit dan beberapa limfosit timbul dari sel-sel prekursor pemula di dalam sumsu tulang. Lagi pula, pemisahan tidak terlihat pada janin, sewaktu pembentukan sel darah pada berbagai tempat pada bermacam-macam umur (diferensiasi) dan nampak secara berurutan dalam kantung kuning telur, mesenkim, dan pembuluh darah, hati, limfe, dan limfonodus. Pada orang dewasa, dalam keadaan patologis tertentu, unsur mieloid dapat dibentuk lagi dalam limfa, hati, dan limfonodus, keadaan tersebut dikenal sebagai hemopoiesis ektra-medular. Macam-macam teori yang menyatakan pembentukan darah :
1. Teori Unitaris atau Teori Monofiletik
Menyatakan bahwa semua sel darah, sel darah merah, sel darah putih, berasal dari sel induk, yaitu hemositoblas.
2. Teori Dualistik atau Teori Difiletik
Menyatakan bahwa monosit dan limfosit berasal dari satu sel induk (disebut limfoblas). Dan leukosit granular dan eritrosit berasal dari mieloblas.
3. Teori Polifiletik
Menyatakan bahwa ada sel induk primitif untuk setiap jenis sel darah.
Terdapat salah pengertian pada waktu-waktu yang lalu mengenai teori-teori tersebut, yang kebanyakan disebabkan pemakaian terminologi berbeda-beda dari penganjur teori yang berbeda-beda.
PERKEMBANGAN UNSUR-UNSUR MIELOID
Dalam keadaan normal jaringan mieloid terdapat di dalam rongga-rongga sumsum tulang yaitu disebut sumsum tulang. Sumsum tulang adalah organ terbesar dalam tubuh, terdiri atas kira-kira 4,5% dari jumlah seluruh berat tubuh. Pada orang dewasa ada dua macam sumsum tulang yaitu sumsum tulang merah dan sumsum tulang kuning. Sumsum tulang merah merupakan jaringan hemopoitik yang aktif, sedangkan di dalam sumsum tulang kuning kebanyakan jaringan hemopoitik diganti oleh lemak. Pada orang dewasa, sumsum tulang merah terutama terdapat di dalam tulang dada, iga, ruas tulang belakang, tempurung kepala, dan epifisis proksimal dari beberapa tulang panjang.
Jaringan mieloid terdiri atas suatu kerangka atau stroma, pembuluh darah, dan sel-sel bebas terletak di dalam jala-jala stroma.
Stroma
Kerangkanya adalah jaring-jaring longgar terdiri atas serat retikulin (argirofil) yang erat hubungannya dengan sel retikular primitif dan fagositik. Sel-sel lemak tersebar satu-satu di dalam stroma, tidak seperti pada sumsum tulang kuning yang sel-sel lemaknya begitu banyaknya sehingga seakan-akan tak ada lagi tempat untuk unsur yang lain.
Pembuluh-pembuluh darah
Gambaran khusus pendarahan jaringan mieloid adalah adanya sinusoid yang berkelok-kelok lebar dan yang dapat dibedakan dari kapiler oleh diameternya yang besar dan hubungannya yang erat dengan sel-sel retikular adventisia yang fagositik secara minimal. Dinding sinusoid mempunyai lubang-lubang lebar dan lamina basal yang mengelilinginya tidak sempurna. Lubang-lubang dalam dinding tersebut, memungkinkan sel darah yang baru dibentuk dengan mudah masuk ke dalam sirkulasi. Arteriol-arteriol berhubungan langsung dengan sinusoid-sinusoid, dan dari sinusoid-sinusoid sendiri darah dialirkan oleh vena-vena yang berdinding tipis, yang meninggalkan sumsum tulang lewat banyak tempat.
Sel-sel Bebas
Sel-sel yang terletak bebas di dalam jala stroma mewakili semua tahap pendewasaan sel-sel darah merah dan sel-sel darah putih. Eritrosit dewasa, ketiga jenis leukosit granular, dan leukosit agranular (limfosit, monosit, dan beberapa sel plasma) terdapat di antara unsur-unsur yang belum dewasa (imatur).
Sel Induk (stem cell) : Hemositoblas
Hemositoblas adalah suatu sel amuboid yang bersifat limfoid. Sel ini relatif besar dengan diameter sekitar 10-14µm. Intinya relatif tak berdiferensiasi dan mengandung satu atau dua anak inti. Pada sediaan hapus intinya memperlihatkan timbunan bahan kromatin yang padat. Pada sajian sumsum tulang inti tampak vesikular, dengan beberapa kondensasi heterokromatin di bagian tepi pifer, dan anak intinya jelas. Granula-granula azurofil kadang-kadang terlihat di dalam sitoplasma basofil yang sedikit itu.
Hemositoblas timbul terutama dengan pembelahan mitosis dari jenisnya sendiri. Sel itu terdapat dalam jumlah kecil di dalam sumsum, dan dianggap sangat lambat dalam perubahannya. Sel-sel tersebut menghasilkan semua unsur mieloid dan disamping itu menurut teori unitaris dari hemopoiesis menghasilkan pula unsur-unsur limfoid.
Eritrosit
Walaupun eritrosit mewakili bagian terbesar unsur darah yang berbentuk, eritrosit yang sedang berkembang dan eritrosit dewasa hanya merupakan bagian kecil sel-sel darah yang ada di dalam jaringan mieloid. Dua alasan utama untuk itu adalah bahwa perkembangan pendewasaan eritrosit mengambil waktu hanya sekitar 3 hari, sedangkan leukosit granular untuk perkembangannya memerlukan 14 hari atau lebih, dan umurnya singkat. Harus diingat bahwa proses utama yang berhubungan dengan diferensiasi eritrosit adalah pengurangan dalam ukuran, kondensasi kromatin inti dan mungkin hilangnya inti dan organel selular, serta memperoleh hemoglobin.
Untuk tujuan uraian perkembangan eritrosit dibagi dalam sejumlah tahapan, tetapi harus ditekankan bahwa proses tersebut merupakan suatu proses yang berkelanjutan. Tahapan perkembangan eritrosit, dalam derajat diferensiasi dari hemositoblas, yaitu proeritroblas, eritroblas basofil, eritroblas polikromatofil, normoblas (Eritroblas ortokromatik), retikulosit, dan eritrosit. Terminologi yang dipakai di sini mempunyai keuntungan bahwa kebanyakan tahapan adalah deskriptif.
Proeritroblas (Rubriblas)
Ini adalah sel yang paling awal dikenal dari seri eritrosit dan dianggap sebagai hasil diferensiasi hemositoblas atau sel induk pluripoten, dengan cara terlibatnya sel progenitor eritroid. Proeritroblas adalah sel yang terbesar, dengan diameter sekitar 15-20µm. Inti mempunyai pola kromatin yang seragam, yang lebih nyata daripada pola kromatin hemositoblas, serta satu atau dua anak inti yang mencolok. Jumlah sitoplasma lebih banyak daripada hemositoblas, dan bersifat basofil sedang. Sejumlah kecil hemoglobin dapat dikenal dalam sitoplasma dengan teknik-teknik khusus, tetapi tertutup oleh adanya sitoplasma yang basofil pada sediaan yang terwarna. Setelah mengalami sejumlah pembelahan mitosis, proeritroblas menjadi eritroblass basofil.
Eritroblas Basofil (Prorubrisit)
Eritroblas basofil agak lebih kecil daripada proeritroblas, dan diameternya rata-rata 10µm. Intinya mempunyai heterokromatin padat dalam jala-jala kasar, dan anak inti biasanya tidak jelas. Sitoplasma yang jarang nampak basofil sekali, menunjukkan peningkatan lebih lanjut dari jumlah ribosom bebas dan polirobosom. Hemoglobin terus dibentuk, tetapi tertutup oleh basofil.
Eritroblas polokromatofil (Rubrisit)
Eritroblas basofil membelah berkali-kali secara mitotris, dan menghasilkan sel-sel yang memerlukan hemoglobin yang cukup untuk dapat diperlihatkan di dalam sediaan yang diwarnai. Setelah pewarnaan Leishman atau Giemsa, sitoplasma warnanya berbeda-beda, dari biru ungusampai lila atau abu-abu karena adanya hemoglobin terwarna merah muda yang berbeda-beda di dalam sitoplasma yang basofil dari eritroblas. Jadi mereka adalah polikromatofil. Inti eritroblas polikromatofil mempunyai jala kromatin lebih padat daripada eritroblas basofil, dan selnya lebih kecil.
Normoblas (Metarubrisit)
Eritroblas polikromatofil membelah beberapa kali secara mitosis. Sifat basofil sitoplasma berkurang dan jumlah hemoglobin bertambah sampai mencapai suatu jumlah sehingga sitoplasmanya terpulas kurang lebih semerah seasidofil seperti eritrosit dewasa. Sel-sel yang menunjukkan derajat asidofil yang demikian disebut Normoblas. Normoblas lebih kecil daripada eritroblas polikromatofil dan mengandung inti yang lebih kecil yang terwarnai basofil padat. Intinya secara bertahap menjadi piknotik. Tidak ada lagi aktivitas mitosis. Akhirnya inti dikeluarkan dari sel bersama-sama dengan pinggiran tipis sitoplasma. Inti yang sudah dikeluarkan dimakan oleh makrofag-makrofag yang ada di dalam stroma sumsum tulang.
Retikulosit
Retikulosit atau eritrosit dianggap bahwa kebanyakan retikulosit kehilangan susunan retikularnya sebelum meninggalkan sumsum tulang, karena jumlah retikulosit dalam darah perifer normal kurang dari satu persen dari jumlah eritrosit.
Tahapan-tahapan yang baru diuraikan dalam proses eritropoiesis sebagian besar merupakan manifestasi morfologi sintesis hemoglobin. Konsentrasi RNA dalam kelompok ribosom (poliribosom) yang mensintesis hemoglobin, menyebabkan sitoplasma bersifat basofil, yang paling nyata pada eritroblas basofil. Adanya RNA dapat dihubungkan dengan aktivitas sintesis nukleotida dan hemoglobin.
Perkembangan normal eritrosit tergantung pada banyak macam-macam faktor, termasuk adanya substansi asal (terutama globin, hem, dan besi). Faktor-faktor lain, seperti asam askorbat, vitamin B12, dan faktor intrinsik (normal ada dalam getah lambung), yang berfungsi sebagai koenzim pada proses sintesis, juga penting untuk pendewasaan normal eritrosit.
Stimulasi paling potent untuk perkembangan eritrosit adalah jaringan yang mengalami hipoksia (kekurangan oksigen) yang menginduksi pembentukan faktor humoral, eritropoietin, yang ada di dalam plasma ke tulang rawan, dan ia merangsang pembentukan eritrosit yang banyak. Eritropoietin dihasilkan terutama dalam ginjal dan nampak bertindak dengan merangsang sel progenitor eritroid yang terlibat untuk berdiferensiasi menjadi proeritroblas dan eritroblas. Nilai-nilai pembelahan sel juga meningkat, sama dengan nilai-nilai penglepasan retikulosit dari sumsum tulang. Jadi sintesis dan penglepasan eritropoietin adalah langsung berhubungan dengan tersedianya oksigen dalam jaringan, dan dengan jumlah eritrosit yang beredar dengan kandungan oksigen.
Granulosit
Tahapan perkembangan granulosit, sesuai dengan urutan diferensiasi hemositoblas, yaitu mieloblas, promielosit, mielosit, metamielosit, dan leukosit granular. Mielosit-mielosit ketiga jenis (neutrofil, eosinofil, dan basofil) mengandung granula spesifik yang khas dan diferensiasi lebih lanjut berhubungan dengan pengurangan besarnya yang progresif, dan makin gelap dan bertambahnya segmen inti, dan pengumpulan granula spesifik lebih lanjut.
Mieloblas
Mieloblas adalah sel yang paling muda yang dapat dikenali dari seri granulosit, dan diperkirakan berasal dari hemositoblas dengan perantaraan sel sejenis menengah. Besarnya berbeda-beda dengan melalui bentuk peralihan diameter berkisar antara 10-15µm. Intinya yang bulat dan besar memperlihatkan kromatin halus serta satu atau dua anak inti. Mikrograf elektron menunjukkan bahwa sitoplasma, yang sedikit dan agak lebih basofil daripada hemositoblas, mengandung banyak mitokondria dan ribosom bebas, tetapi sedikit unsur retikulum endoplasma granular.
Promielosit
Sel ini agak lebih besar dari mieloblas. Intinya bulat atau lonjong, dengan heterokromatin perifer padat, serta anak inti yang tak jelas. Pada umumnya sitoplasma basofil, tetapi dapat memperlihatkan daerah yang asidofil setempat. Ciri-ciri sel tersebut adalah adanya granula azurofil padat yang tersebar. Granula primer, atau granula non spesifik ini dianggap merupakan suatu jenis khusus lisosom primer.
Mielosit
Promielosit berpoliferasi dan berdiferensiasi menjadi mielosit. Pada proses diferensiasi, perubahan yang penting adalah timbulnya granula spesifik, dengan ukuran, bentuk, dan sifat terhadap pewarnaan yang memungkinkan seseorang mengenalnya sebagai neutrofil, eosinofil, atau basofil. Karena granula azurofil primer hanya dihasilkan dalam tahap promielosit, jumlah dalam masing-masing selnya berkurang dengan pembelahan setiap mielosit. Mielosit-mielosit juga memperlihatkan pengurangan ukuran, diameter berkisar 10µm dan berkurangnya sifat basofil sitoplasma. Di sini kandungan heterikromatin inti meningkat dan pada mielosit akhir, inti mengadakan cekungan dan mulai berbentuk seperti tapal kuda.
Metamielosit
Setelah mielosit membelah berulang-ulang, sel menjadi lebih kecil kemudian berhenti membelah. Sel-sel hasil akhir pembelahan adalah metamielosit. Metamielosit adalah bentuk muda leukosit granular, yang mengandung granula khas. Inti pada mulanya berbentuk tapal kuda, kemudian lambat laun terbentuk cekungan. Pada akhir tahap ini, metamielosit dikenal sebagai sel batang. Karena sel-sel bertambah tua, inti berubah, membentuk lobus khusus dan jumlah lobi bervariasi dari 3 sampai 5. Metamielosit basofil berbeda dengan dua jenis metamielosit yang lain dalam hal intinya tidak berdiferensiasi ke dalam lobus yang jelas. Jadi sukar membedakan metamielosit basofil dengan leukosit basofil yang dewasa. Sel dewasa (granulosit bersegmen) masuk sinusoid-sinusoid dan mencapai peredaran darah.
Pada masing-masing tahap mielosit yang tersebut di atas jumlah neutrofil jauh lebih banyak daripada eosinofil dan basofil. Prekursor leukosit granular, jumlahnya jauh lebih besar dari progenitor eritrosit. Jumlah leukosit muda yang lebih besar dari “leluhur” eritrosit adalah berlawanan dengan jumlahnya di dalam darah. Perbedaan dalam hubungannya dengan jumlah untuk sebagian dapat dijelaskan oleh kenyataan bahwa eritrosit dapat hidup lebih lama dalam peredaran darah daripada leukosit.
Kehilangan leukosit dari peredaran darah menyebabkan peningkatan kecepatan penglepasan sel tersebut dari sumsum tulang, dan kehilangan lebih besar menginduksi kenaikan kecepatan diferensiasi sel induk seri granulosit. Ini memberi kesan bahwa produksi granulosit diatur oleh suatu mekanisme humoral yang masih belum jelas.
Pembentukan Megakariosit dan Keping-keping darah
Megakariosit adalah sel raksasa (diameter 30-100µm atau lebih), yang dianggap berasal dari hemositoblas. Sel ini merupakan cirikhas untuk sumsum tulang mamalia dewasa, dan dapat dijumpai juga dalam jaringan hemopoetik (hati,limfe) selama perkembangan embrio. Inti berlobi secara kompleks, dan masing-masing lobus mungkin berhimpitan atau dihubungkan dengan benang-benang halus dari bahan kromatin. Sitoplasma mengandung banyak granula azurofil dan memperlihatkan sifat basofil setempat. Batas sel sering tidak nyata, karena tonjolan-tonjolan sitoplasma semacam mirip meluas melewati dinding sinusoid.
Megakariosit dikatakan berasal dari hemositoblas melalui tahap peralihan yaitu megakarioblas. Megakarioblas dapat dibedakan dari hemositoblas oleh sifat-sifat intinya, yaitu inti besar, dan sering kali berlekuk, dan heterokromatin perifernya padat. Sitoplasma homogen dan basofil. Megakarioblas berdiferensiasi menjadi megakariosit melalui cara pembelahan inti yang aneh yaitu intinya mengalami banyak kali pembelahan mitosis tanpa pembelahan sitoplasma. Jumlah mitosis tidak diketahui. Setelah mereka terbentuk, megakariosit membentuk tonjolan-tonjolan sitoplasma yang akan dilepas sebagai keping-keping darah. Pengamatan dengan mikroskop elektron memperlihatkan perkembangan yang luas dari membran-membran permukaan licin di dalam sitoplasma, jadi memisahkannya menjadi bagian-bagian ruangan kecil dan menggambarkan jumlah keping-keping darah yang akan datang. Granula sitoplasma azurofil membentuk kromomer keping darah itu. Sesudah pembentukan saluran-saluran pembatas oleh membran-membran, bagian-bagian ruangan tersebut dengan mudah berpisah untuk menjadi keping-keping darah bebas. Megakariosit umurnya pendek, dan tahap-tahap degenerasi biasanya dapat dilihat. Setelah sitoplasma perifer lepas sebagai keping-keping darah, megakariosit mengeriput dan intinya hancur.
Perkembangan Unsur-unsur Limfoid
Perkembangan limfosit dan monosit terjadi di dalam jaringan limfoid. Selain itu sampai derajat tertentu, dapat terjadi juga dalam jaringan mieloid. Tetapi proses perkembangan sel-sel tersebut tidak dapat diikuti semudah pada unsur-unsur mieloid. Bukti-bukti morfologis tentang diferensiasi tidak jelas. Adanya sifat-sifat definitif seperti lenyapnya inti atau inti berlobi, granulasi sitoplasma, dan hilangnya sifat basofil sitoplasma, tidak terjadi pada limfosit dan monosit. Sel-sel tersebut tetap memiliki sifat basofil sitoplasma dan umumnya bentuk primitif inti dari sel induk.
Stroma jaringan limfoid, seperti halnya stroma jaringan mieloid, mengandung kerangka serat-serat retikular yang erat hubungannya dengan sel retikular primitif dan makrofag terikat. Sinus-sinus yang terdapat di dalam jaringan limfoid dibatasi oleh sel-sel littoral, dari sistem makrofag. Jala-jala stroma mengandung sel-sel bebas, megakariosit dan beberapa sel lemak.
Limfosit
Sel-sel prekursor limfoit adalah limfoblas, yang merupakan sel berukuran relatif besar, berbentuk bulat. Intinya besar dan mengandung kromatin yang relatif dengan anak inti mencolok. Sitoplasmanya homogen dan basofil. Limfosit-limfosit muda ini menyerupai hemositoblas sumsum tulang dan menurut teori perkembangan unitaris, adalah sel yang sama tetapi pada tempat yang berbeda. (Berlawanan dengan teori dualistik yang menyatakan bahwa limfoblas agak berbeda dari hemositoblas, dan hanya dapat berkembang menjadi unsur limfoid). Ketika limfoblas mengalami diferensiasi, kromatin intinya menjadi lebih tebal dan padat dan ganula azurofil terlihat dalam sitoplasma. Ukuran selnya berkurang dan diberi nama prolimfosit oleh beberapa penulis. Sel-sel tersebut langsung menjadi limfosit yang beredar.
Pada mamalia pascanatal, kebanyakan limfosit berasal dari proliferasi limfosit yang ada dalam jaringan limfoid, terutama di dalam limfonodus dan limpa. Hanya bila produksi demikian tidak dapat mencukupi kebutuhan limfosit, maka agaknya terjadi diferensiasi nyata dari sel induk yang akan memasuki peredaran dari sumsum tulang.
Perkembangan limfosit kecil, terutama di dalam limfonodus dan limpa, umumnya menggambarkan reaksi tehadap penyusupan oleh protein asing. Suatu reaksi lebih lanjut terhadap rangsangan yang demikian itu adalah pembentukan sel plasma, yang melakukan sintesis antibodi. Sel-sel ini mungkin berasal langsung dari hemositoblas (limfoblas) atau dari limfosit yang berkompeten imunologi. Pada proses tersebut terakhir, limfosit-limfosit kecil (Sel B) melalui tahap-tahap peralihan (intermediate) yang tak dapat dibedakan dari limfosit besar dan limfosit sedang.
Monosit
Monosit berkembang dari sel induk (“stem cell”) di dalam sumsum tulang. Tidaklah mungkin membedakan sel induk tersebut, yaitu monoblas, dari mieloblas. Monoblas berkembang menjadi promonosit yang diameternya sekitar 15µm. Inti lonjong atau berlekuk dengan pola kromatin halus serta dua atau lebih anak inti. Sitoplasma basofil dan mengandung granula azurofil halus denan jumlah yang bervariasi dapat berubah. Sel ini berkembang menjadi monosit, yang terdapat baik dalam sumsum tulang maupun dalam darah. Ia agak lebih kecil dari promonosit (10-12µm), dengan anak inti yang tidak jelas. Sitoplasma mengandung banyak sekali granula azurofil halus, yang memberikan reaksi peroksidase positif, tidak seperti granula azurofil pada limfosit yang memperlihatkan reaksi peroksidase negatif, monosit meninggalkan darah lalu masuk ke jaringan; disitu jangka hidupnya sebagai makrofag mungkin 70 hari.